Tumor markeri

Tumor je svaka nenormalna proliferacija (umnožavanje) ćelija u organizmu.

Šta su tumorski markeri i kada se koriste

Tumorski markeri su supstance koje proizvode obolele ili skvamozne ćelije (patološke promene koje mogu ukazivati na prekancerozno stanje) na nekom organu, ali i zdrave ćelije, samo u mnogo manjoj količini. Tumorski markeri nekad nisu povišeni ni kod svake osobe koja boluje od karcinoma, naročito u ranim stadijima bolesti, ali mogu biti povišeni kod osoba sa nekim dobroćudnim stanjima.
Tumorski markeri se koriste kao pomoć pri postavljanju dijagnoze (skrining testovi) malignih tumora i prilikom procene stadijuma bolesti, u predviđanju toka bolesti, ali i u planiranju i praćenju uspešnosti terapije ili rezistencije. Međutim, veliku ulogu tumor markeri imaju i u otkrivanju izvora primarnog karcinoma, kao i u ranom otkrivanju recidiva-povratka tumora kod ljudi koji su se već borili sa ovim stanjem. Merenje tumorskih markera služi i kao povremena i preventivna kontrola (proveru zdravih ljudi ili ljudi s većim rizikom da obole od karcinoma). Postojanje karcinoma se može potvrditi jedino biopsijom.
Danas je otkriveno preko 100 različitih tumorskih markera, ali se u laboratorijskoj praksi za sada koristi oko 20-30. Neki tumor markeri povezuju se sa samo jednim tipom maligniteta, dok neki drugi mogu biti povezani sa više različitih tipova tumora. Tumorski markeri se svakodnevno određuju u laboratorijskoj praksi i niko ne može da porekne njihovu korisnost za detektovanje i praćenje bolesti.

Uzroci pojave malignih tumora

Kada se poremeti regulacija proliferacije (normalne diferencijacije i umnožavanja ćelija) dolazi do nekontrolisane deobe i širenja “sporne” ćelije po čitavom organu šro ometa normalne funkcije zdravih ćelija. Tumorske markere proizvodi ili sam karcinom ili organizam pacijenta kao odgovor na prisustvo karcinoma.

Simptomi bolesti

Za brzu i efikasnu terapiju zloćudnih tumora od presudne važnosti je rana dijagnostika bolesti. Dok su u začetku, tumori ne izazivaju nikakve tegobe kod bolesnika. Međutim, naš imuni sistem vrlo rano prepoznaje nenormalne tumorske ćelije i otpočinje borbu protiv njih. U večini slučajeva imuni sistem je u stanju da eliminiše nepoželjne ćelije i da nas odbrani od bolesti. Međutim, nekada tumorske ćelije nadvladaju odbrambene snage organizma i otpočinju sa nekontrolisanim rastom. Razvoj tumora je praćen lučenjem tumorskih markera.

Dijagnostika tumorskih markera

Iako se nalaze unutar ćelija, tumorski markeri takođe cirkulišu i u krvi, a mogu se otkriti u serumu, urinu, stolici ili tumorskim tkivima kao i u nekim drugim telesnim tečnostima ljudi obolelih od malignih bolesti. Mogu biti različitog sastava: enzimi, specifični proteini, različiti antigeni, hormoni ali i specifični receptori i sl.
Pojedinačne vrednosti nisu od velikog značaja jer u raznim nemalignim stanjima dolazi do prolaznog povećanja vrednosti tumor markera. Da bi serijsko određivanje imalo smisla, mora se koristiti isti test i ako je moguće ista laboratorija.
U laboratorijama „Aqualab“ određuje se veliki broj tumorskih markera različitim metodama: Alfa-fetoprotein (AFP), Alkalna fosfataza placentarna (PLAP), Karcino-embrionalni antigen (CEA), Karcinoma antigen 19-9 (CA19-9), Karcinoma antigen 50 (CA-50), Karcinoma antigen 125 (CA-125), HE4, ROMA vrednost, Tumoru pridruženi tripsin inhibitor (TATI), Karcinoma antigen 15-3 (CA15-3), HER-2/n protein, Prostatični secifični antigen, ukupni (PSA), Prostatični secifični antigen, slobodan (fPSA), PSA indeks, Karcinoma antigen 72-4 (CA72-4), Citokeratin 19 fragmenti (Cyfra 21-1), Neuron specifična enolaza (NSE), Cistatin C, UBC, Beta-2-mikroalbumin, Neopterin, Tkivni polipeptidni antigen (TPA), Antigen karcinoma skvamoznih ćelija (SCC), Hromogranin A (CgA), Protein S-100, Antitela na p53, Nagalase (alfa-N-acetilgalaktozaminidaza). Nedavno je uveden i tumorski marker za hepatocelularni karcinom (PIVKA II).

Alfa-fetoprotein (AFP) – jetra, ređe testis

AFP je protein koji se normalno nalazi u fetalnoj krvi. Kod zdravih odraslih osoba ovaj tumorski marker je prisutan u minimalnim količinama ili ga uopšte nema. Međutim, maligne ćelije karcinoma jetre, embrionalni tumori testisa, ovarijuma (jajnika) i uterusa (materice) intenzivno sintetišu i produkuju alfa-fetoprotein. Najveća dijagnostička vrednost AFP-a je kao tumorski marker jetre, i to u potvrđivanju primarnog karcinoma jetre, a od značaja su i njegovi pokazatelji u terapiji, nakon intervencija na ovom organu. AFP u kombinaciji sa β HCG se koristi kao tumorski marker za utvrđivanje i klasifikaciju tumora germinativnih ćelija (testisa).

Alkalna fosfataza placentarna (PLAP)-prevremeni porođaj

Porast tumorskog markera PLAP je pouzdan znak prevremenog porođaja trudnica koje nemaju ni jedan od poznatih rizika nastanka prevremenog porođaja. Javlja se bolest posteljice  (mola hydatidoza), kod koje nalazimo degenerativne i proliferativne procese u posteljici i to u onom delu koji potiče od fetusa.

Karcino-embrionalni antigen (CEA)-opšti, kolon

CEA je najčešće korišćeni tumorski marker, koji se naziva i opšti tumorski marker, jer se nivo ovog markera može povećati u slučaju nastanka više tipova karcinoma (melanom, limfom, karcinom pankreasa, želuca, materice, bubrega, štitne žlezde, jetre, jajnika, pluća i dojke). Međutim, najčešće se koristi u dijagnostici debelog creva, posebno kada je u pitanju metastatska bolest. Ovaj tumorski marker jako je koristan u prevenciji tj. pravovremenom otkrivanju tumorske bolesti, ali i u praćenju efekata terapije jer se porast njegove koncentracija javlja nekoliko meseci pre kliničkih znakova povratka bolesti. Nakon uklanjanja tumora, posle uspešne hirurške intervencije dolazi do naglog pada nivoa ovog tumorskog markera.

Karcinoma antigen 19-9 (CA 19-9)-pankreas, kolon

Naziva se i gastrointenstinalnim kancerskim antigenom s obzirom da ga intenzivno proizvode ćelije tumora gastrointenstinalnog trakta. Koristi se kao pomoć prilikom postavljanja dijagnoze i za praćenje pacijenata sa tumorom pankreasa, žučne kese, žučnih puteva, želuca kolona.

Karcinoma antigen 50 (CA 50)-kolon

Koristi se za praćenje bolesnika sa karcinomom kolona i pankreasa, kao i prilikom pripreme  pacijenata kod presađivanja organa. Koncentracija CA 50 može biti povišena i kod pacijenata sa benignim bolestima pankreasa i cirozom jetre.

Karcinoma antigen 125 (CA 125)-jajnik

Ovaj tumorski marker ukazuje na stvaranje velikih količina kancerozne tečnosti u ovarijumu (jajniku). Kada se nađu zajedno u cirkulaciji obe visoke koncentracije tumorskih markera CA-125 i  HE4, ukazuju na karcinom ovarijuma, dok samo porast CA- 125 bez porasta HE4 ukazuje na benigne promene ovarijuma. Porast HE4 bez porasta CA -125 ukazuje ili na ovarijalne ili na druge tipove karcinoma (npr. endomerijum). CA-125 posebno je značajan u praćenju efekta terapije jer omogućava otkrivanje recidiva (povratka) tumora znatno ranije u odnosu na druge metode. Povečana koncentracija CA- 125 se može naći i kod drugih zloćudnih bolesti, uključujući: karcinom endometrija, pankreasa, dojke, pluća i debelog creva, te za vrijeme menstruacije, trudnoće, endometrioze i drugih dobroćudnih ginekoloških i neginekoloških stanja.

Humani epididimis protein 4 (HE4)-jajnik

Humani epididimis protein 4 (HE4) je pouzdan marker rane detekcije i praćenja tumora jajnika. Kada se ispitivanja koncentracije HE4 kombinuju sa ispitivanjem CA- 125, znatno se povećava senzitivnost za detekciju karcinoma ovarijuma. Visoka koncentracija HE4 sa visokom koncentracijom CA 125 u cirkulaciji ukazuje na karcinom ovarijuma, dok porast CA- 125 bez porasta HE4 ukazuje na benigne promene ovarijuma. Porast HE4 bez porasta CA -125 ukazuje ili na ovarijalne ili na druge tipove karcinoma (npr. endomerijum), a neophodan je i za praćenje efekata terapije karcinoma jajnika, za praćenje mogućeg recidiva bolesti.

ROMA vrednost-jajnik

ROMA vrednost (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) je matematički izračunat rizik za karcinom jajnika, kada je istovremeno izmerena koncentracija tumorskih markera HE4 i CA-125. Na osnovi ROMA indeksa pacijenti se svrstavaju u grupe niskog ili visokog rizika za oboljenje od karcinoma jajnika, a koji spadaju u najletalnije vrste tumora. Prognoza se, međutim, bitno popravlja postavljanjem rane tačne dijagnoze i što ranijim započinjanjem lečenju. Nizak rizik se otkriva kod endometrioza, kod kojih se mali delovi endometrijuma (unutrašnjeg tkiva materice), mogu pronaći izvan materice. Najčešći simptomi endometrioze su: bolne menstruacije, bolovi pri polnom odnosu, poremećaj menstrualnog ciklusa u vidu krvarenja između menstruacija i preobilna krvarenja.

Tumoru pridruženi tripsin inhibitor (TATI)-grlić materice

TATI je prognostički marker povezan sa učešćem tripsina za koji se smatra da doprinosi invazivnosti tumora. Povišene vrednoati ukazuju na karcinom grlića materice, karcinom jajnika, maligne i benigne bolesti gastrointestinalnog trakta.

Karcinoma antigen 15-3 (CA 15-3)-dojka

CA 15-3 tumorski marker se koriste u dijagnostici karcinoma dojke, kada su u 80% slučajeva povišene vrednosti. Posebno je značajna primena ovog tumorskog markera u postterapijskom praćenju, zbog toga što povišene ili snižene vrednosti koreliraju sa progresijom, odnosno regresijom bolesti. Visoke vrednosti CA 15-3 se nalaze kod uznapredovalog karcinoma dojke. Karcinomi pluća, jajnika i prostate takođe mogu uzrokovati povišenje ovog markera, a isto tako i dobroćudne bolesti jajnika i dojke, endometrioza i hepatitis.

Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER-2/n protein)-dojka

Receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta može biti od velikog značaja za prognozu tumora dojke. Prekomerna pojava HER-2 proteina je takođe primećena i kod drugih karcinoma kao što su jajnici, endometrijum, bešika, pluća, debelo crevo.

Prostatični specifični antigen, ukupni (PSA)-prostata

PSA tumorski marker je specifičan za oboljenja prostate, ali ne uvek i za karcinom prostate. Ovaj marker se pokazao veoma korisnim, kako za ranu dijagnozu, tako i za praćenje pacijenata sa malignim tumorom prostate. Iako visoke vrednosti PSA ne mogu razlikovati dobroćudna od zloćudnih stanja, njegova povišena vrednost ukazuje na potrebu obavljanja pregleda i dodatnih testova, kako bi se isključila ili potvrdila prisutnost karcinoma. Povećane koncentracije PSA se nalaze kod obolelih od karcinoma i do šest meseci pre kliničkih i drugih laboratorijskih nalaza, zbog čega se široko koristi u ranom otkrivanju bolesti. Vrednost PSA odgovara stadijumu i volumenu karcinoma. Umereno povišena koncentracija PSA u serumu prisutna je kod benignih bolesti prostate kao što su upala i hiperplazija prostate.

Prostatični secifični antigen, slobodan (fPSA)-karcinom prostate

fPSA poboljšava osetljivost i specifičnost pri otkrivanju karcinoma prostate. Pored ukupnog PSA, određuje se i slobodni PSA koji čini 10-40% vrednosti ukupnog PSA. Procenat slobodnog PSA u serumu pacijenata sa malignim tumorom se smanjuje paralelno sa porastom koncentracije ukupnog PSA.

PSA indeks-prostata

Pored određivanja ukupnog i slobodnog PSA, vrši se i izračunavanje njihovog odnosa (fPSA/PSA). To omogućava bolje razdvajanje pacijenata sa karcinomom prostate od bolesnika sa benignom hiperplazijom prostate.

Karcinoma antigen 72-4 (CA 72-4)-želudac

CA 72-4 se najviše izlučuje u serum pacijenata sa karcinomom želuca. Povišene vrednosti ovog tumorskog markera se mogu naći i kod karcinoma kolona, pankreasa, jajnika, dojke, ovarijuma, cerviksa, endometrijuma, žuci. Pad koncentracije CA 72-4 nakon hirurške intervencije ukazuje da je maligno tkivo uklonjeno, dok je njegov nagli porast u serumu povezan sa povratkom bolesti ili metastazama.

Citokeratin 19 fragmenti  (Cyfra 21-1)-pluća

Tumorski marker Cyfra 21-1 karakterističan je za plućno tkivo. Koriste se za praćenje karcinoma pluća. Povišeni markeri ove grupe mogu ukazivati i na benigna stanja kao što su inflamacija i fibroza pluća.

Neuron specifična enolaza (NSE)-pluća

Tumorski makeri pod nazivom NSE predstavljaju glikolitičke enzime koji se nalazi u ćelijama centralnog i perifernog nervnog sistema. Aktivnost ovih enzima raste kod pacijenata sa neuroblastomom, ali i karcinomom pluća. Retka je ali ne i isključena povećana aktivnost NSE enzima i kod pacijenata sa malignim tumorima bubrega, testisa, pankreasa i melanomom. Koncentracija ovog markera prati uspešnost terapije i prognozu bolesti, pa je prihvaćen kao marker izbora.

Cistatin C (Cys C)-bubreg

Cys C je marker za procenu funkcije bubrega. Povišene vrednosti su znak smanjene brzine glomerularne filtracije pa su njegove vrednosti značajane u otkrivanju ranog oštećenja bubrežne funkcije i to kod starijih pacijenata sa malignim tumorima, nakon hemoterapije. Na njegovo određivanje ne utiču mišićna masa, pol, ishrana i zbog toga se smatra pouzdanijim markerom bubrežne funkcije od kreatinina. Određuje se u uzorku krvi (serumu). Nije potrebna prethodna priprema.

UBC (Urinary bladder cancer antigen)- mokraćna bešika

UBC je tumorski marker koji se koristi pri postavljanju dijagnoze i praćenju efekta terapije kod karcinoma mokraćne bešike, čak i u ranim fazama bolesti. Određivanje se vrši u prvom jutarnjem urinu.

Beta-2-mikroalbumin (β-2MG)-limfomi

Određivanje β-2MG kao tumorskog markera najčešće se koristi u proceni prognoze i praćenju terapije malignih oboljenja hematopoeznih organa (formiranje ćelija krvi), i to kod onih bolesnika kod kojih ne postoji oštećenje funkcije bubrega. Koristi se za dijagnostiku multiplog mijeloma, hronične limfocitne leukemije i nekih limfoma. Za izvođenje analize može se koristiti krv, urin ili cerebro-spinalna tečnost.

Neopterin-kolorektalni karcinom

Neopterin je biomarker imunološke aktivacije. Njegove povećane koncentracije u serumu ili urinu povezane su sa lošom prognozom za čitav spektar malignih poremećaja, najviše kod kolorektalnog karcinoma. Povećanje koncentracije neopterina takođe prate i neželjeni efekti terapije karcinoma, a mogu se predvideti i naknadne komplikacije.

Tkivni polipeptidni antigen (TPA)-limfne žlezde

TPA predstavlja antigen koji se nalazi u većini tumorskih epitelnih ćelija, serumu i membranama tumorskih ćelija. Pronađen je kod pacijenata sa karcinomom pluća, dojke, rektuma, jajnika i bešike. TPA se korisiti za praćenje odgovora na terapiju tumora i da bi se pratio povratak bolesti kod niza malignih oboljenja pošto je u korelaciji sa deobom ćelija.

Antigen karcinoma skvamoznih ćelija (squamous cell carcinoma antigen -SCC)- metastaze

Povećane koncentracije SCCA mogu da se nađu u karcinomima skvamoznih ćelija pluća, ezofagusa i anusa. Umereno povećane vrednosti se nalaze i u nekim benignim stanjima kao što su renalna isuficijencija i ginekološki poremećaji. Zastupljenost SCCA korelira sa stepenom bolesti i klinički je značajan u prognozi i detektovanju metastaza.

Hromogranin A (CgA)-karcinoid

Nivo ovog tumorskog markera povećava se usled pojave neuroendokrinih tumora (karcinoid, feohromocitom, neuroblastom, medularni karcinom štitne žlezde, neki tumori hipofize). Za analizu ovog markera neophodno je uzorkovanje venske krvi, a koristan je u postavljanju dijagnoze, praćenju efekata terapije, kao i proceni recidiva bolesti.

Protein S-100-melanom

Protein S-100 se normalno nalazi u ćelijama i tkivima kože. Povišene vrednosti su prisutne u serumu pacijenata sa melanomom (maligni tumor melanocita -ćelija kože odgovornih za stvaranje melanina). Melanom se javlja na koži, sluzokoži, noktima ili oku. Njegova koncentracija se određuje nakon operacije melanoma i nakon primenjene hemioterapije. Pošto porast i pad koncentracije prate remisiju i recidiv bolesti ili pojavu metastaza, S-100 se koristi kao tumorski marker za praćenje pacijenata sa melanom.

Antitela na p53-opšti

Mutacije gena p53 nađene su u skoro svim tipovima humanih kancera, sa različitim stepenom  učestalosti. Ove mutacije su prisutne u kancerima mokraćne bešike, ezofagusa, kostiju,  kolona, mozga, cerviksa, jetre, dojki, larinksa, pluća, hematopoetskih ćelija, limfoidnog tkiva, ovarijuma, kože, pankreasa, želuca, endometrijuma uterusa, tiroidne žlezde. Posebno su česte mutacije gena p53 u kancerima pluća, dojke i kolorektalnim kancerima. Osim mutacija, za mnoge tipove tumora karakteristična je visoka ekspresija gena p53. Njegova prekomerna ekspresija može biti prognostički znak za više vrsta kancera.

Nagalase (alfa-N-acetilgalaktozaminidaza)-opšti

Kancerogene ćelija u procesu rasta tumora oslobađaju enzim nagalasu u krvotok, čije prisustvo dalje sprečava imunološki sistem da funkcioniše normalno. Povećana aktivnost nagalase je otkrivena u krvi pacijenata sa širokim spektrom kancera, kao što su: rak bešike, prostate, dojke, debelog creva, pluća, jednjaka, želudca, jetre, pankreasa, bubrega, testisa, materice, jajnika, melanoma, fibrosarkoma, glioblastoma, neuroblastoma i raznih leukemija. Nivo aktivnosti nagalase je različit, tj. zavisi od vrste tumora, njegove veličine, mesta, kao i stepena maligniteta. Povećana aktivnost ovog enzima nije detektovana u krvi zdravih osoba.

PIVKA II-hepatocelularni karcinom

PIVKA II je protein poznat pod nazivom des-gama-karboksi-protrombin. On je abnormalna forma protrombina koji nastaje u tumorskim ćelijama. Hepatocelularni karcinom (HCC) je jedan od najčešćih malignih tumora digestivnog sistema i ima visoku stopu morbiditeta i mortaliteta. Najčešći faktori rizika koji dovode do razvoja ovog karcinoma su hronične infekcije Hepatitis B virusom ili Hepatitis C virusom. Hepatocelularni karcinom ne daje kliničke simptome u ranoj fazi bolesti i skoro 2/3 slučajeva se otkrije tek u uznapredovalim fazama, kada svega 20% pacijenata je pogodno za operaciju. Zato je rana dijagnostika i praćenje važno za smanjenje smrtnosti pacijenata.Određivanje ovog biomarkera je pouzdaniji test od AFP u dijagnostikovanju hepatocelularnog karcinoma i manje se povišava kod hroničnih infekcija. Kombinovana dijagnoza ova dva biomarkera AFP i PIVKA II značajno je poboljšala dijagnostičku efikasnost hepatocelularnog karcinoma (HCC).

Cene tumorskih markera

Cene tumorskih markera se pojedinaćno razlikuju u zavisnosti od metoda i načina rada.

Lečenje

Ukoliko pacijent ne dolazi iz ustanove u kojoj se već leči, nakon razgovora sa stručnm konsultantom upućuje se u poliklinike i ordinacije Family medica koje rade u sklopu sistema Aqualab-a.

Prof.dr Mirka Ilić

Specijalista medicinske biohemije,  Stručni konsultant laboratorija Aqualab