Autoimuni hepatitis

To je hronična, imuno posredovana bolest jetre koju karakteriške trajna hepatocelularna nekroza i inflamacija, obično praćena fibrozom, sa tendencijom progresije do ciroze i insuficijencije jetre.

Šta je autoimuni hepatitis?

Učestalost oboljevanja je veća kod zena (70-80 % od svih slučajeva). Započinjanje bolesti se najčešće javlja u tridesetim godinama, a većina studija pokazuje da se bolest dijagnostikuje tek posle 40-te godine zivota, odnosno najčešće se dijagnoza postavlja kada oboleli ima oko 50 godina. Kod muškaraca se znatno ređe javlja ovo oboljenje i ono je vezano za starije doba, obično posle 70-te godine.

Koji uzroci dovode do pojave oboljenja?

Etiopatogeneza ovog oboljenja nije tačno utvrđena, smatra se da tri činoca imaju značajnu ulogu u nastanku ovog oboljenja:

• poremećaj imunotolerancije
• genetska predispozicija i
• činioci spoljašnje sredine ( virusi, neki lekovi, biljni preparati i sl.).

Najtačnija hipoteza predpostavlja da je autoimuni  hepatitis posledica sadejstva činioca spoljašnje sredine koji dovode do gubitka imunotolerancije i započinjanja autoimunog procesa koji rezultaira destrukcijom hepatocita kod genetski predisponirane osobe.

Koji su simptomi i znaci bolesti?

Klinička slika varira od subkliničkih oblika do hronične terminalne insuficijencije jetre. Često početak bolesti dugo bude asimptomatski ili se prezentuje nekim nespecifičnim simtomima, koji su praćeni poremećajem vrednosti jetrinih parametara u krvi. Kod priblizno ¼ pacijenata, dijagnoza se postavlja u odsustvu simptomatologije, upravo na osnovu laboratorijskih rezultata testova funkcije jetre.

Ovo oboljenje je praćeno nespecifičnim simptomima, od kojih su najčešći: zamor, malaksalost, gubitak apetita, artralgija, pojava zutice je česta, a kod osoba zenskog pola u repruduktivnom periodu i poremećaj menstrualnog ciklusa, akne.

Kod određenog broja pacijenata, ovo oboljenje može biti udruženo sa nekim drugim oboljenjima koje imaju autoimunu osnovu, kao što su: artritis, kutani vaskuliti, kolitis, perikarditis, pleuritis, anemija i sicca sindrom.

U odmakloj fazi bolesti, kada dolazi do ciroze jetre sa posledičnom insuficijencijom, javljaju se otoci, ascit, uvećana slezina, krvarenje iz varikoziteta ( najčešće variksi jednjaka), kao i poremećaj koagulabilnosti i slično.

Postavljanje dijagnoze

Za postavljanje dijagnoze na prvom mestu se koriste laboratorijska dijagnostika.

Biohemijski markeri jetre su redovno abnormalni, mada kod određenog broja pacijenata ne moraju da koreliraju sa kliničkom slikom ili histopatološkim odlikama.

• Nivoi transaminaza, AST i ALT, su povišene i kreću se u rasponu od 100-1000 U/L. Kod određenog broja pacijenata, ovo mogu biti jedini biohemijski paremetri koji su povišeni, dok su vrednosti bilirubina, ALP i globulina u serumu u referentnim granicama.
• Vrednosti bilirubina, u težim slučajevima su povišeni, i kreću se u rasponu od 51-171 µmol/L.
• Vrednosti alkalne fosfataze u jednom broju pacijenata su blago do umereno povišene, dok kod malog broja pacijenata može postojati značajno povećanje vrednosti ALP-a ( nekoliko puta veće od gornje referentne granice ).
• Hipergamaglobulinemija (>2,5 g/L) je uobičajena u autoimunom hepatitisu.
• Hipoalbuminemija se javlja kod bolesnika koji imaju vrlo aktivnu ili uznapredovalu bolest.
• Često moze postojati i porast reumatoidnog fatora kod ovih bolesnika.
• U odmakloj fazi bolesti, protrombinsko vreme je često produženo.

Kod osoba obolelih od autoimunog hepatitisa, često postoje prisutna i cirkulišuća autoantitela, koja su jedna od osnovnih parametara na osnovu kojih je izvršena podela AIH na tri podgrupe ( Tabela ).

Legenda

ANA- Antinuklearan antitela; SMA – Antitela na glatku muskulaturu; Anti-LKM – Antitela na mikrosome jetre i bubrega;Anti-SLA – Antitela na solubilne jetrine antigene; Anti-LP – Antitela na antigene jetre i pankreasa; pANCA – perinuklearna antineutrofilna citoplazmatska antitela; Anti-ASGP-R – Autoantitela na asijaloglijadinski receptor; AAA – Antiaktinska antitela; Anti-LC1 – Autoantitela na jetrin citasolni antigen tip 1.

Kod ovih bolesnika, mogu biti prisutna sledeća antitela u serumu:

• Antinuklearan antitela, ANA – usmerna su protiv strukturnih i funkcionalnih komponenti membrane, te strukturnih i genetskih komponeti jezgra ćelije. Često se pojavljuju u visokom titru kod pacijenata sa autoimunim hepatitom (≥1:80 u odraslih; ≥1:40 kod dece).
• Antitela na glatku muskulaturu, AGLM (SMA) – usmerena su na protiv komponenti citoskeleta glatkih mišićnih vlakana, poput aktina, troponina i tropomiozina. Obično se pojavljuju u visokom titru i udruzena su sa ANA.
• Antitela na mikrosome jetre i bubrega, anti-LKM – usmerena su protiv proteina endoplazmatskog retikuluma. Razlikujemo tri podgrupe ovih antitela, obelezena arapskim brojevima 1,2 i 3.
• Antitela na solubilne jetrine antigene, anti-SLA – usmerena su pretežno protiv citokeratina 8 i 18. Povišen titar se nalazi kod pacijenata sa tipom 3 autoimunog hepatitisa.
• Antitela na antigene jetre i pankreasa, anti-LP – usmerena su protiv citasolnih proteina celija ova dva organa i povišen titar se nalazi kod 1/3 pacijenata sa tipom 3 ovog oboljenja.
• Autoantitela na asijaloglijadinski receptor – anti-ASGP-R – ASGP-R je glikoprotein visoko specifičan za jetru, pa su ova antitela visokospecifična za autoimuni hepatitis. Koncentracija ovog markera u krvi direktno je proporcionalna stepenu upalnog procesa u jetri, te je važan marker za praćenje uspešnosti terapije.
• Autoantitela na jetrin citasolni antigen tip 1, anti-LC1 – povišen titar se nalazi kod pacijenata sa autoimunim hepatitisom tipa 2.
• Antiaktinska antitela, AAA – usmerena su protiv polimerizovanog F-aktina. Povišen titar se nalazi kod bolesnika sa tipom 1 ovog oboljenja. Po nekim istraživanjima, udruzena su sa lošijim ishodom bolesti.
• Antineutrofilna citoplazmatska antitela (ANCA) – Usmerena su protiv citoplazmatskih struktura neutrofilnih granulocita i monocita. Razlikujemo dve podgrupe ovih antitela: cANCA – dominantno citoplazmatska i pANCA – dominantno perinuklearna. pANCA su često povišena kod pacijenata obolelih od autoimunog hepatitisa tipa 1.

Od genetskih analiza, može se tragati za mutacijama u HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DRB1 i HLA-DQB1 haplotipovima.

Patohistološke odlike  – Prošireni portni traktovi koji se prostiru u parenhim, predstavljaju infiltrat mononuklearnih ćelija koje u autoimunom hepatitisu mogu da uključuju i plazma-ćelije. Nekroinflamatorna aktivnost je karakteristična u parenhimu lobula, a znaci hepatolobularne regeneracije prezentuju se u vidu stvaranja „rozeta“, pojavom zadebljalih oštećenja ćelijskih ploča i „regenerativnih pseudolubula“. Česte su septalna fibroza, spoja fibroza i ciroza.

Prilikom postavljanja dijagnoze, treba isključiti postojanje drugih oboljenja koja dovode do imunološke aktivacije i nekroinflamacije jetre,kao što su Wilson-ova bolest, honični hepatitis C, oštećenja jetre izazvana hepatotoksičnim lekovima i dr.

Lečenje

Zlatni standard u terapiji ovog oboljenja je monoterapija kortikosteroidima (Prednizon) ili kombinovana terapija kortikosteroida i azotropina. Prednost kombinovane terapije jeste prepolovljenje doze kortikosteroida, značajno smanjenje nus pojava dugotrajne upotrebe kortikosteroida ( Cushing-ov sindrom, jatrogeni diabetes melitus, hipertenzija, osteoporoza ), sa 66% na 20% i predstavlja izbor za terapiju održavanja. Ovakva terapija se pokazala efikasna u nekoliko kontrolisanih kliničkih studija i pokazala je simptomatsko, kliničko, biohemijsko i histološko poboljšanje, kao i povećano preživljavanje.

Simptomatsko poboljšanje (zamor, anoreksija, malaksalost, zutica i sl.), javlja se u roku nekoliko nedelja.

Biohemijsko poboljšanje se javlja za nekoliko nedelja do nekoliko meseci u vidu pada bilirubina i globulina, a porasta albumina u serumu. Vrednosti transaminaza u serumu brzo opadaju, ali oporavak ALT i AST, nisu pouzdan marker oporavka kod pojedinih pacijenata.

Histološko poboljšanje, koje se karakteriše smanjenjem mononuklerane inflitracije i hepatocelularne nekroze, očekuje se kroz 6-24 meseci od otpočinjanja terapije.

Kod pacijenata sa razvijenom cirozom jetre u stadijumu dekompenzacije i terminalne insuficijencije, terapija je transplatacija jetre. Rezultati su odlični, s obzirom na činjenicu da je petogodišnje preživljavanje 80-90%, mada kod određenog broja pacijenata dolazi do odbacivanja transplatata, a u 30-40% slučajeva se javljaju recidivi.

dr Miloš Đorđević
doktor medicine